• Daño actínico crónico: factor mayor; QA se origina a partir de estructuras del folículo piloso en piel fotoexpuesta. Kwiek 2016
• Mutaciones y vías de señalización
  • Activación de RAS, alteraciones de Wnt/β-catenina y su modulación por ácido retinoico (RA); el cross-talk Wnt–RA explica en parte la regresión espontánea del QA. Zito 2014 
  • Alteraciones de moléculas de adhesión (E-cadherina y cateninas) asociadas a comportamiento más agresivo o “borderline”. Papadavid 2001
• Factores predisponentes
  • Fotodaño, radioterapia previa.
  • Inmunosupresión (trasplante, VIH, neoplasias hematológicas).
  • Carcinógenos químicos, trauma, cicatrices.
  • Fármacos: inhibidores de BRAF y MEK, inhibidores de EGFR, PD-1, TGF-β, ciclosporina. Kwiek 2016, Ambur 2022
• Formas sindrómicas/múltiples
  • Ferguson–Smith (multiple self-healing squamous epithelioma) – herencia autosómica dominante; mutaciones TGFBR1 en algunos casos.
  • Grzybowski (eruptivo generalizado), Witten–Zak (múltiple familiar), Muir–Torre (defecto de reparación de ADN, MMR). Karampinis 2024, Kwiek 2016

• Lesión elemental
  • Nódulo / tumor cupuliforme bien delimitado, color piel o eritematoso, con cráter central lleno de tapón queratósico.
• Localización típica
  • Cara (mejillas, nariz, labio inferior, párpado), pabellón auricular, cuero cabelludo calvo, dorso de manos y antebrazos. En extremidades inferiores y tronco también, pero menos frecuente. Kwiek 2016
• Cuadro clínico prototípico
  • Paciente de edad media-avanzada con:
    • Aparición súbita de pápula/nódulo en 2–4 semanas.
    • Crecimiento rápido hasta 1–2 (–3) cm, con cráter queratósico central.
    • Puede ser asintomático o levemente doloroso/pruriginoso.
    • Tras una fase estacionaria, algunos evolucionan a regresión en 3–6 meses, dejando cicatriz atrófica. Sánchez Yus 2000, Schwartz 2004
• Hallazgos clínicos complementarios
  • Superficie lisa o discretamente descamativa; borde elevado (“labios”) y centro hundido con queratina compacta.
  • En dermatoscopia:
    • Queratina central amarillenta/blanquecina, “white circles”, vasos en horquilla/en espiral, puntos hemorrágicos (blood spots) en el cráter. Rosendahl 2012, Tandel 2022
• Evolución clínica
  • Clásica: crecimiento rápido → plateau corto → regresión parcial o completa (pero la regresión no es predecible ni universal).
  • Sin embargo, estudios histológico-clínicos muestran:
    • Transformación maligna (focos de CEC invasor) en ≥25% de QA en algunas series. Sánchez Yus 2000
    • Casos con invasión perineural y metástasis, especialmente en cabeza y cuello. Schwartz 2004
  • Por ello, se maneja como tumor potencialmente maligno y se recomienda tratamiento definitivo, no simple observación.
• Formas atípicas / variantes
  • Queratoacantoma gigante (>2–3 cm).
  • Queratoacantoma centrifugum marginatum: placa anular agrandada con centro atrófico.
  • Múltiples:
    • Síndromes de Ferguson–Smith, Grzybowski, Witten–Zak, Muir–Torre. Karampinis 2024
  • Localizaciones especiales: subungueal, mucosa labial, genital, periocular; en estas zonas el diagnóstico diferencial con CEC es particularmente crítico. Kwiek 2016

Basados en morfología “nódulo crateriforme / queratósico”:

• CEC cutáneo bien diferenciado (sobre todo formas crateriformes).
• CEC queratoacantoma-like (misma clínica, histología más infiltrativa).
• Carcinoma basocelular nodular/ulcerado.
• Cuerno cutáneo (QA o CEC subyacente).
• Queratosis actínica hipertrófica / CEC in situ (en placa).
• Verruga vulgar / condiloma.
• Tumores anexiales (poroma, tricoepitelioma), molusco contagioso atípico, melanoma amelanótico nodular (especial cuidado en lesiones pigmentadas / sangrantes).

• Patrón histológico principal
  • Neoplasia escamosa crateriforme bien diferenciada, con patrón “endofítico/exofítico” y cráter central de queratina.
  • En la clasificación de patrones inflamatorios/epidérmicos: proliferación escamosa pseudoepiteliomatosa / tumor escamoso bien diferenciado.
• Hallazgos clave
  • Lesión simétrica, bien delimitada, con cráter central lleno de queratina que se continúa con los folículos pilosos.
  • “Labios” epidérmicos que sobrepasan ligeramente el borde del cráter (“overhanging edges”).
  • Proliferación de queratinocitos bien diferenciados, con citoplasma eosinófilo “vidrioso” y atipia nuclear leve a moderada; mitosis frecuentes pero típicas.
  • Base frecuentemente de crecimiento empujante (pushing) más que infiltrativo; infiltrado inflamatorio mixto en la dermis subyacente, a menudo con elastosis actínica marcada. Watanabe 2015, Sánchez Yus 2000
  • En QA en regresión: fibrosis dérmica fina, queratinocitos atróficos, aumento de apoptosis y disminución de índice proliferativo. Zito 2014
  • Rasgos que sugieren CEC más agresivo (y que desplazan el diagnóstico a “CEC tipo QA” o CEC francamente):
    • Asimetría.
    • Lengüetas infiltrativas irregulares, destrucción de anexos, invasión muscular o subcutánea profunda.
    • Atipia citológica marcada, numerosas mitosis atípicas.
    • Invasión perineural o linfovascular. Watanabe 2015, Nagarajan 2020
• Inmunohistoquímica / tinciones especiales
  • No existe un marcador único definitivo; la IHQ es de ayuda contextual.
  • Ki-67 (índice proliferativo)
    • QA clásico: índice bajo-moderado, limitado a la base del tumor.
    • CEC: índice alto y más difuso; valores >40% sugieren lesión más agresiva. Papadavid 2001, Bedir 2016, Turan 2019
  • p53
    • QA clásico: expresión focal o moderada.
    • CEC: sobreexpresión difusa; correlación con tamaño e infiltración. Watanabe 2015, Turan 2019
  • p16, p21, p27 – patrones variablemente alterados en QA “borderline”; sobreexpresión difusa se asocia más a CEC. Bedir 2016
  • E-cadherina y cateninas (α, β, γ)
    • QA clásico: expresión membranosa conservada, similar a epidermis normal.
    • QA “borderline” / CEC: pérdida o patrón aberrante, similar a CEC poco diferenciado. Papadavid 2001
  • COX-2 – expresión mucho mayor en CEC que en QA; puede apoyar el diagnóstico hacia CEC pero no es absoluto. Turan 2019
• Pruebas moleculares
  • Actualmente no se recomiendan de rutina para diferenciar QA vs CEC.
  • En formas múltiples / síndromes:
    • Estudio de genes de reparación de ADN (MSH2, MLH1) en sospecha de Muir–Torre.
    • Estudio de TGFBR1 en Ferguson–Smith familiar. Karampinis 2024

• CEC bien diferenciado (especialmente crateriforme).
• CEC tipo queratoacantoma (más infiltrativo, Ki-67 alto, p53 difuso).
• Hiperplasia pseudoepiteliomatosa reactiva (úlceras crónicas, infección).
• Verruga vulgar / condiloma con hiperplasia cribriforme.
• Pseudocarcinoma por cuerpo extraño o infecciones profundas.
• Tumores anexiales escamosos (p.ej. poroma, tumores pilosos).
• QA “borderline” vs CEC temprano: diagnóstico frecuentemente requiere correlación clínica + IHQ + seguimiento. Nagarajan 2020, Watanabe 2015

• No hay pruebas séricas específicas.
• Imágenes (no rutinarias en QA pequeño típico, pero útiles en casos seleccionados):
  • Ecografía cutánea de alta resolución: nódulo hipoecoico bien delimitado en dermis, con cráter hiperecoico.
  • Doppler: vascularización periférica, con pobre flujo central.
  • TC / RM: para lesiones grandes, profundas o en áreas complejas (nariz, órbita, labios) para valorar extensión.
  • Revisión sistemática de técnicas de imagen en QA enfatiza su utilidad preoperatoria para delimitar extensión y diferenciales con otros tumores cutáneos. Zhang 2022 
  • Estudio de extensión (TC, PET-CT) solo en casos con rasgos de agresividad o metástasis sospechada (como en CEC).
• Biopsia
  • Tipo de biopsia recomendado
    • Lesión pequeña/moderada (≤1.5–2 cm):
      • Idealmente escisión completa elíptica o escisión tipo Mohs (en cara).
    • Lesión grande o en zona compleja donde no es posible excisión de entrada:
      • Punch profundo o incisional que incluya borde del “labio” + base del cráter + dermis profunda / TCS.
      • Evitar shave superficial que no capture la arquitectura completa.
  • Consideraciones especiales
    • Tomar la biopsia antes de iniciar terapias intralesionales o tópicas (MTX, 5-FU, imiquimod) pues pueden alterar marcadamente la histología. Kiss 2019
    • Seleccionar zona más elevada / más reciente si se sospecha transformación a CEC (área indurada, dolorosa, con ulceración).
    • En formas múltiples, biopsiar lesiones representativas (típica, más grande, de apariencia distinta).
  • Contraindicaciones
    • Contraindicaciones generales de cirugía cutánea (trastornos graves de coagulación no corregidos, infección local no controlada, etc.).
    • En inmunodeprimidos o anticoagulados, ajustar técnica (sutura meticulosa, hemostasia).
  • Fijación y envío
    • Histología rutinaria: formalina al 10%.
    • Rotulación clara con localización anatómica y datos clínicos (tiempo de evolución, sospecha de QA vs CEC, tratamientos previos).

• Primera línea
  • En la práctica oncodermatológica el QA se trata como CEC de bajo grado.
    • Exéresis quirúrgica (gold standard)
      • Margen orientativo: 3–5 mm de piel clínicamente sana para QA clásico pequeño; márgenes mayores si hay rasgos de alto riesgo (dolor intenso, crecimiento continuo, infiltración clínica).
      • Cirugía de Mohs muy recomendable en: párpados, nariz, labios, oreja, dedos, y en recidivas o tumores grandes. Kwiek 2016, Ambur 2022 
    • Curetaje + electrodesecación / criocirugía
      • Opción para lesiones pequeñas en tronco/extrimidades, aunque menos útil cuando se necesita confirmación histológica completa o en zonas estéticamente críticas.

• Tratamientos de segunda / tercera línea (casos seleccionados)
  • Útiles cuando la cirugía es difícil (edad avanzada, comorbilidades, localización compleja) o como neoadyuvantes para reducir tamaño:
    • Terapia intralesional (siempre con diagnóstico histológico previo)
      • Metotrexato intralesional (IL-MTX)
        • Esquemas más usados: 12.5–25 mg por sesión, 1 vez/semana, 3–6 semanas (ajustar a tamaño/edad/función renal).
        • Tasas de respuesta completa del 75–92% en QA, mejores que en CEC, con buen resultado cosmético. Gualdi 2020, Cho 2024, Kiss 2019
        • Puede emplearse como neoadyuvante para disminuir el tamaño antes de cirugía en QA grandes en cara o extremidades. Martorell-Calatayud 2011 (no incluido en bibliografía extensa pero relevante clínicamente).
      • 5-fluorouracilo (5-FU) intralesional – alternativa útil, especialmente en QA múltiples/localizados. Kiss 2019
      • Interferón α intralesional – menos usado, opción en casos refractarios.
    • Tratamientos tópicos
      • 5-FU tópico o imiquimod 5% en QA pequeños/superficiales o en pacientes no aptos para cirugía; requieren vigilancia estrecha y confirmación histológica previa. Ambur 2022
    • Retinoides sistémicos (acitretina, isotretinoína)
      • Especialmente en formas múltiples (Grzybowski, Ferguson–Smith, Witten–Zak) y en pacientes con múltiples QA inducidos por fármacos. Karampinis 2024, Kwiek 2016
    • Radioterapia
      • Alternativa para pacientes no candidatos a cirugía en localizaciones difíciles; se usa con criterios similares al CEC.
• Cuidados y seguridad farmacológica
  • MTX intralesional:
    • A pesar de la administración local, se han descrito efectos sistémicos leves (anemia, citopenias) y elevación de transaminasas, sobre todo a dosis altas o en insuficiencia renal. Controlar hemograma, función renal y hepática antes y durante tratamientos repetidos. Gualdi 2020
    • Evitar en embarazo, insuficiencia renal significativa, hepatopatía avanzada, consumo excesivo de alcohol o uso concomitante de fármacos que aumenten toxicidad (sulfonamidas, algunos AINE).
  • Retinoides sistémicos: teratogénicos, hepatotóxicos e hiperlipemiantes. Requieren monitorización de lípidos y enzimas hepáticas; contracepción estricta en mujeres en edad fértil.
  • 5-FU tópico/intralesional: riesgo de ulceración, dolor local, y rara toxicidad sistémica en pacientes con déficit de DPD.
• Contraindicaciones (principales)
  • Absolutas
    • Embarazo y lactancia para MTX sistémico/intralesional y retinoides sistémicos.
    • Insuficiencia hepática o renal grave no corregible (MTX, retinoides).
  • Relativas
    • Pacientes muy frágiles para cirugía mayor → valorar técnicas menos invasivas, pero vigilando estrechamente posible progresión a CEC.

• Cualquier QA presumible debe tratarse como CEC de bajo grado hasta demostrar lo contrario.
• Dolor intenso, crecimiento continuo, induración profunda, ulceración persistente o sangrado → sospechar CEC invasor.
• Perineuralia clínica (dolor neuropático, parestesias) en cara / cabeza y cuello → requiere estudio amplio y márgenes oncológicos.
• Fallo a MTX intralesional o recurrencia precoz tras terapia conservadora → considerar CEC agresivo y re-estadificar.
• En QA múltiples, descartar síndrome de Lynch/Muir–Torre (neoplasias viscerales asociadas) y revisar medicación oncológica (BRAF/MEK/PD-1/EGFR).

• Arquitectura simétrica, crateriforme, con base de empuje y queratinocitos “vidriosos” = QA clásico; asimetría e infiltración “en lengua” apuntan a CEC.
• Regresión clínica o cicatriz atrófica residual en lesiones antiguas sugiere QA, pero no descarta CEC previo.
• Dermatoscopia: círculos blancos + queratina central + puntos hemorrágicos son muy sugerentes de QA/CEC queratinocítico frente a BCC u otras lesiones.
• Un QA en zona de riesgo (párpado, labio, nariz) tratado sólo médicamente puede dejar zonas de CEC residual: control clínico a largo plazo es indispensable.

• Kwiek B, Schwartz RA. Keratoacanthoma (KA): an update and review. J Am Acad Dermatol. 2016;74(6):1220-1233.DOI: 10.1016/j.jaad.2015.11.033 – PMID: 26853179 – PubMed

  • Revisión amplia de clínica, histopatología, variantes (incluyendo formas múltiples), patogénesis (Wnt, BRAF-inhibidores) y opciones terapéuticas, proponiendo tratar QA como CEC de bajo grado.

• Schwartz RA. Keratoacanthoma: a clinico-pathologic enigma. Dermatol Surg. 2004;30(2 Pt 2):326-333. DOI: 10.1111/j.1524-4725.2004.30080.x – PMID: 14871228 – PubMed

  • Revisión clásica que resume el debate nosológico QA vs CEC, enfatizando el potencial metastásico documentado y abogando por tratamiento activo.

• Zito G et al. Spontaneous tumour regression in keratoacanthomas is driven by Wnt/retinoic acid signalling cross-talk. Nat Commun. 2014;5:3543. DOI: 10.1038/ncomms4543 – PMID: 24667544 – PubMed

  • Modelo murino que demuestra origen folicular del QA y cómo la vía del ácido retinoico inhibe Wnt conduciendo a diferenciación y regresión tumoral, proponiendo potenciales estrategias terapéuticas.

• Sánchez Yus E et al. Solitary keratoacanthoma: a self-healing proliferation that frequently becomes malignant.Am J Dermatopathol. 2000;22(4):305-310. DOI: 10.1097/00000372-200008000-00002 – PMID: 10949454 – PubMed

  • Serie de 220 proliferaciones crateriformes escamosas con análisis clínico-histológico; muestra que una proporción relevante de QA desarrolla focos de CEC invasor, apoyando la exéresis completa.

• Watanabe IC et al. Keratoacanthoma and Keratoacanthoma-Like Squamous Cell Carcinoma: Similar Morphology but Different Pathogenesis. Medicine (Baltimore). 2015;94(23):e934. DOI: 10.1097/MD.0000000000000934 – PMID: 26061320 – PubMed

  • Estudio observacional que compara QA y CEC tipo QA mediante microdensidad vascular (CD34/CD105), Ki-67 y p53, evidenciando diferencias en proliferación y angiogénesis que apoyan distinta biología.

• Nagarajan P. Differentiating keratoacanthoma from squamous cell carcinoma – In quest of the holy grail. J Cutan Pathol. 2020;47(4):418-420. DOI: 10.1111/cup.13640 – PMID: 31893469 – PubMed

  • Revisión corta que discute el limitado valor de marcadores IHQ y citogenéticos (incluyendo CD123+) para diferenciar QA y CEC, enfatizando la importancia de la correlación clínico-patológica.

• Papadavid E et al. The potential role of abnormal E-cadherin and alpha-, beta- and gamma-catenin immunoreactivity in the determination of the biological behaviour of keratoacanthoma. Br J Dermatol.2001;145(4):582-589. DOI: 10.1046/j.1365-2133.2001.04459.x – PMID: 11703284 – PubMed

  • Analiza expresión de E-cadherina/cateninas y Ki-67 en QA “clásico” vs “borderline” y CEC; muestra conservación de adhesión en QA clásico y patrón aberrante en QA borderline/CEC.

• Bedir R et al. Expression of p16, p21, p27, p53 and Ki-67 in keratoacanthomas and keratoacanthoma-like squamous cell carcinomas. Balkan Med J. 2016;33(2):179-185. DOI: 10.5152/balkanmedj.2015.15818 – PMID: 27403379 – PubMed

  • Estudio IHQ comparativo que muestra índices proliferativos y patrones de supresores tumorales más marcadamente alterados en CEC tipo QA que en QA clásico.

• Turan E et al. The role of p53, Ki-67 and laminin in the differential diagnosis of keratoacanthoma and squamous cell carcinoma. Indian J Pathol Microbiol. 2019;62(3):433-439. DOI: 10.4103/IJPM.IJPM_708_17 – PMID: 31611440 – PubMed

  • Estudia p53 y Ki-67 junto a laminina, mostrando que la proliferación elevada y pérdida de laminina se asocian a CEC frente a QA, aunque con solapamientos.

• Rosendahl C et al. Dermoscopy of squamous cell carcinoma and keratoacanthoma. Arch Dermatol.2012;148(12):1386-1392. DOI: 10.1001/archdermatol.2012.2974 – PMID: 22986634 – PubMed

  • Estudio en práctica primaria que define criterios dermatoscópicos claves (círculos blancos, queratina, puntos hemorrágicos) para diferenciar QA/CEC de otras lesiones no pigmentadas elevadas.

• Tandel JJ et al. Dermatoscopy of Solitary Keratoacanthoma. Indian J Dermatol. 2022;67(5):628. DOI: 10.4103/ijd.ijd_391_22 – PMID: 36865879 – PubMed

  • Caso ilustrativo con correlación dermatoscopia-histología, útil para reconocer el patrón dermatoscópico típico del QA.

• Zhang X et al. The diagnostic value of imaging techniques for keratoacanthoma: A review. Medicine (Baltimore).2022;101(52):e32097. DOI: 10.1097/MD.0000000000032097 – PMID: 36596022 – PubMed

  • Revisión de ecografía, TC, RM y PET en QA, resumiento patrones de imagen y su utilidad para diferenciación preoperatoria y planificación quirúrgica.

• Ambur A et al. An Updated Review of the Therapeutic Management of Keratoacanthomas. J Clin Aesthet Dermatol. 2022;15(11):30-36. PMID: 36381181 – PubMed

  • Revisión terapéutica (40 años de literatura) que resume evidencia de cirugía, radioterapia, tratamientos tópicos, intralesionales y sistémicos, con énfasis en QA múltiples y asociados a fármacos.

• Kiss N et al. Intralesional therapy for the treatment of keratoacanthoma. Dermatol Ther. 2019;32(3):e12872. DOI: 10.1111/dth.12872 – PMID: 30866135 – PubMed

  • Revisión centrada en terapias intralesionales (MTX, 5-FU, IFN-α), con resumen de esquemas, tasas de respuesta y perfil de seguridad.

• Gualdi G et al. Intralesional Methotrexate for the Treatment of Advanced Keratinocytic Tumors. Dermatol Ther (Heidelb). 2020;10(5):1031-1040. DOI: 10.1007/s13555-020-00427-7 – PMID: 32535811 – PubMed

  • Serie de 35 pacientes (incluyendo QA) tratados con MTX intralesional; QA mostró la mejor tasa de respuesta completa (~92%) con toxicidad sistémica baja pero medible.

• Martorell-Calatayud A et al. [Intralesional infusion of methotrexate as neoadjuvant therapy in keratoacanthoma]. Actas Dermosifiliogr. 2011;102(3):206-213. DOI: 10.1016/j.ad.2010.10.006 – PMID: 21742301 – PubMed

  • Ensayo prospectivo aleatorizado en QA ≥1.5 cm, comparando cirugía sola vs MTX intralesional neoadyuvante; demostró reducción significativa del tamaño tumoral y menor agresividad quirúrgica sin aumento de complicaciones.

• Karampinis E et al. Multiple Keratoacanthoma-like Syndromes: Case Report and Literature Review. Medicina (Kaunas). 2024;60(3):371. DOI: 10.3390/medicina60030371 – PMID: 38541097 – PubMed

  • Caso de síndrome Ferguson–Smith-like con múltiples QA y coexistencia de CEC y carcinoma anexial; revisión de síndromes con QA múltiples y estrategias terapéuticas (acitretina, 5-FU, cirugía).