• Enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos IgG (sobre todo IgG4, IgG1) dirigidos contra desmogleína 3 (Dsg3) y desmogleína 1 (Dsg1), componentes de los desmosomas. Sinha 2018, Rehman 2021, Amagai 1996
• El “modelo de desmogleínas” explica:
  • Forma mucosa: autoAc predominantemente anti-Dsg3.
  • Forma mucocutánea: autoAc anti-Dsg3 + Dsg1. Pollmann 2018
• Mecanismo principal:
  • Unión de autoAc → interferencia adhesión Dsg3/Dsg1 + activación de vías de señalización (p38 MAPK, EGFR, p53, YAP, apoptosis) → acantólisis suprabasal e intraepidérmica. Sinha 2018, Rehman 2021
• Genética: asociaciones con HLA de clase II (HLA-DRB10402, DQB10503, etc.), variables según etnia. Pollmann 2018
• Factores desencadenantes/agravantes (no siempre presentes): fármacos (penicilamina, captopril, otros IECA, rifampicina, algunos antibióticos, anti-TNF), radioterapia, estrés, infecciones, cirugías. Pollmann 2018, Buonavoglia 2019

• Lesión elemental
  • Ampolla intraepidérmica flácida, de techo fino, fácilmente rompible.
  • Erosión/ulceración muy dolorosa + costras serohemáticas secundarias. Pollmann 2018
  • Zonas de afectación predominante
  • Mucosa oral (≈80–90 % de los casos y a menudo sitio inicial: mucosa yugal, palatina, lingual). Pollmann 2018
  • Otras mucosas: faringe, laringe, nasal, esofágica, genital, anal. Buonavoglia 2019
  • Piel: cuero cabelludo, cara, tronco superior, áreas intertriginosas; menos frecuente en palmas y plantas. Pollmann 2018
  • Ocular: conjuntivitis crónica, erosiones, simbléfaros en casos severos. Memar 2020
• Cuadro clínico prototípico
  • Adulto de mediana edad con erosiones orales crónicas dolorosas de meses de evolución, que dificultan alimentación, seguida de aparición de:
  • Ampollas flácidas y erosiones en tronco/cara
  • Signo de Nikolsky y Asboe-Hansen positivos
  • Sin afectación sistémica específica pero con riesgo alto de deshidratación, desnutrición e infecciones cutáneas. Pollmann 2018, Buonavoglia 2019

• Hallazgos clínicos clave
  • Ampollas flácidas de contenido claro o hemático que dejan erosiones extensas y muy dolorosas.
  • Erosiones lineales o irregulares en mucosa oral (paladar, carrillos, encías “despegadas”), faringe, laringe → odinofagia, disfagia.
  • Erosiones genitales/anales dolorosas.
  • Costras melicéricas superinfectadas; mal olor si hay sobreinfección.
  • Signo de Nikolsky: desprendimiento epidérmico por fricción tangencial en piel aparentemente sana.
  • Signo de Asboe-Hansen: extensión periférica de la ampolla al comprimir la bóveda. Pollmann 2018
• Evolución clínica
  • Curso crónico-recidivante sin tratamiento, con tendencia a generalización.
  • Sin terapia inmunosupresora, mortalidad histórica >80–90 %; en la era de corticoides/biológicos, mortalidad mucho menor pero no despreciable. Pollmann 2018
  • Recaídas frecuentes al reducir o suspender inmunosupresión. Yanovsky 2019
• Formas atípicas / variantes
  • Pénfigo vegetante (Neumann, Hallopeau): Placas verrucosas o vegetantes en pliegues (axilas, ingles, región periorificial) sobre base erosiva. Pollmann 2018
  • Forma mucosa pura (sólo oral/faringe/esófago).
  • Formas localizadas (p. ej. sólo cuero cabelludo, sólo área intertriginosa).
  • PV neonatal transitorio por paso transplacentario de IgG. Pollmann 2018

• Penfigoide ampolloso y penfigoide de mucosas.
• Epidermólisis bullosa adquirida.
• Lupus eritematoso sistémico ampolloso / dermatosis lineal IgA.
• Necrólisis epidérmica tóxica / síndrome de Stevens-Johnson.
• Eritema multiforme ampolloso.
• Impetigo ampolloso / síndrome de piel escaldada estafilocócica (en niños).
• Candidiasis oral crónica, leucoplasias erosivas, liquen plano erosivo (para formas orales).

• Patrón histológico
  • Dermatosis ampollosa intraepidérmica suprabasal con acantólisis. Pollmann 2018
• Hallazgos microscópicos
  • Ampolla suprabasal: capa basal adherida a la membrana basal formando la imagen típica de “fila de lápidas / tombstoning”.
  • Acantólisis extensa en capas inferiores de la epidermis y epitelios mucosos.
  • Células acantolíticas redondeadas en la cavidad ampollar y en la epidermis suprayacente.
  • Infiltrado inflamatorio perivascular superficial linfo-histiocitario con eosinófilos variable.
  • En mucosa oral, cuadro similar con separación intraepitelial suprabasal. Arya 1999
• Tinciones especiales / inmunofluorescencia / inmunohistoquímica
  • Immunofluorescencia directa (IFD) – gold standard inmunopatológico
    • Biopsia de piel/mucosa perilesional: Depósitos intercelulares (epidérmicos) de IgG (a menudo IgG4) ± C3 en patrón “reticular / panal de abeja” en toda la epidermis. Giurdanella 2016 
  • Inmunofluorescencia indirecta (IFI)
    • Suero del paciente sobre sustratos como esófago de mono o mucosa humana.
    • Títulos de IgG intercelular correlacionan parcialmente con actividad. Giurdanella 2016, Buonavoglia 2019
• ELISA específica (muy útil en práctica)
  • Anti-Dsg3 y anti-Dsg1 cuantitativos:
  • Dsg3↑ → fenotipo mucoso o mucocutáneo.
  • Dsg1↑ + Dsg3↑ → fenotipo mucocutáneo.
  • Títulos se correlacionan razonablemente con actividad y son útiles para monitorizar. Huang 2007, Giurdanella 2016
• Inmunohistoquímica / otros
  • IHQ para Dsg3/Dsg1 es principalmente de investigación.
  • Estudios clásicos demuestran localización de Dsg3 en estratos basales y suprabasales, coincidiendo con el sitio de la ampolla. Amagai 1996
• Pruebas moleculares
  • No son de rutina diagnóstica.
  • HLA-tipaje ocasional (investigación / estudios epidemiológicos). Pollmann 2018

• Pénfigo foliáceo: acantólisis subcórnea, sin compromiso suprabasal profundo.
• Pénfigo herpetiforme: ampollas intraepidérmicas + infiltrado neutrofílico/eosinofílico tipo “espongiosis pustulosa”.
• Impetigo ampolloso / SSSS: ampolla subcórnea con neutrófilos, sin depósitos intercelulares de IgG en IFD.
• Enfermedad de Hailey–Hailey, enfermedad de Darier, dermatosis acantolítica transitoria: acantólisis focal sin patrón típico de “fila de lápidas”.
• Paraneoplastic pemphigus (PNP): ampollas intraepidérmicas + dermatitis de interfase; DIF con patrón intercelular + lineal en unión dermo-epidérmica y perfil serológico más complejo (envoplakin/periplakin).

• Pruebas específicas para diagnóstico y monitoreo
  • IFD perilesional (piel o mucosa): esencial. Giurdanella 2016
  • IFI sérica en sustrato adecuado.
  • ELISA anti-Dsg1 y anti-Dsg3 (cuantitativo). Huang 2007
• Laboratorio sistémico de base (antes de inmunosupresión)
  • Hemograma, VSG/ PCR.
  • Función hepática y renal.
  • Glucosa, lípidos.
  • Serologías: VIH, VHB, VHC, sífilis según contexto.
  • Prueba de TB latente (PPD/IGRA) antes de biológicos. Yanovsky 2019, Murrell 2020
• Gabinete
  • Radiografía de tórax / TC según necesidad (infección, cribado pre-inmunosupresión).
  • Endoscopia (esófago) si disfagia/odinofagia severa. Buonavoglia 2019
  • Valoración oftalmológica con lámpara de hendidura si compromiso ocular. Memar 2020

• Biopsia: Idealmente dos biopsias:
  • Para H&E (histología):
    • Punch de 4–6 mm o incisional de una ampolla reciente intacta o borde de ampolla (piel o mucosa). Debe incluir epidermis/epitelio + dermis (y SC si es posible).
  • Para IFD:
    • Punch perilesional (piel o mucosa clínicamente sana adyacente a la lesión, 0.5–1 cm).
    • Enviarla en medio para inmunofluorescencia (Michel) o suero fisiológico  → NO en formalina  (coordinar con el laboratorio para  Giurdanella 2016, Buonavoglia 2019
  • Consideraciones especiales
    • Evitar tomar sólo la superficie erosionada: se pierde la ampolla.
    • Suspender corticoides tópicos potentes en la zona a biopsiar (idealmente ≥24–48 h) si es posible.
    • En mucosa oral: biopsia incisional del borde de la lesión (incluyendo epitelio intacto vecino).
    • Etiquetar claramente qué muestra es para H&E y cuál para IFD.
  • Contraindicaciones
    • Las generales de cualquier biopsia cutánea: trastornos severos de la coagulación no corregidos, rechazo del paciente, infección no controlada en sitio de punción (valorar).
  • Fijación y envío H&E: formalina  al 10 %.
    • IFD: Michel / suero fisiológico (coordinar con el laboratorio para recolección inmediata)

Importante: guiarse por guías locales, experiencia del centro y comorbilidades. Lo siguiente resume tendencias de consenso internacional.

• Primera línea
  • Objetivos:
    • Control rápido de la actividad (detener nuevas ampollas).
    • Minimizar exposición crónica a corticoides.
  • Recomendación de consenso internacional (Murrell 2020):
    • Para PV moderado–severo:
      • Rituximab IV (anti-CD20) + corticoide sistémico como primera línea. Murrell 2020, Daneshpazhooh 2019
        • Esquemas frecuentes de rituximab:
          • Esquema linfoma: 375 mg/m² IV semanal × 4.
          • Esquema artritis reumatoide: 1 g IV día 1 y 15.
          • Repetición según guía (a demanda vs mantenimiento). Daneshpazhooh 2019

• • Corticoides sistémicos
    • Prednisona (o equivalente) 0.5–1.0 mg/kg/día (algunos inician 1–1.5 mg/kg/día en formas extensas), con reducción progresiva tras control de actividad. Popescu 2019, Yanovsky 2019
• Medidas generales esenciales
  • Manejo tipo “gran quemado leve/moderado” en brotes extensos:
  • Balance hídrico, analgesia, cuidados de heridas, prevención de úlceras por presión.
  • Nutrición adecuada (a menudo requiere soporte enteral para mucositis oral severa).
  • Higiene oral cuidadosa, colutorios sin alcohol, anestésicos tópicos.
  • Profilaxis de osteoporosis (calcio, vitamina D ± bifosfonatos).
  • Profilaxis de Pneumocystis jirovecii en regímenes con altas dosis de esteroides + otro inmunosupresor (según protocolos del centro). Buonavoglia 2019, Yanovsky 2019
• Segunda y tercera línea
  • Usadas si:
    • Rituximab contraindicado / no disponible,
    • respuesta insuficiente
    • necesidad de ahorro esteroideo adicional.

• • Inmunosupresores clásicos (ahorradores de corticoides)
    • Azatioprina 1.5–2.5 mg/kg/día (ajustar a actividad TPMT / NUDT15).
    • Micofenolato mofetilo 2–3 g/día.
    • Ciclofosfamida: VO baja dosis continua o pulsos IV en casos seleccionados.
    • Metotrexato semanal dosis baja en algunos protocolos. Yanovsky 2019, Popescu 2019
  • Tercera línea / refractarios
    • IVIG 2 g/kg/ciclo repartidos en 3–5 días, mensuales.
    • Plasmaféresis / inmunoadsorción en enfermedad muy agresiva con alta carga de autoAc.
    • Otros anti-CD20 (ocrelizumab, ofatumumab) y nuevas dianas (anti-CD19, BTK-i, CAR-T anti-Dsg3) aún principalmente en estudios / series pequeñas. Yanovsky 2019, Yuan 2022

• Cuidados y monitorización de toxicidad
  • Corticoides sistémicos:
    • Glucemia, TA, peso, perfil lipídico, densitometría ósea.
    • Vigilancia de infecciones oportunistas.
  • Azatioprina:
    • Valoración actividad TPMT/NUDT15 previo.
    • Hemograma y perfil hepático frecuentes.
  • Micofenolato:
    • Hemograma, función hepática y renal; riesgo teratógeno.
  • Ciclofosfamida:
    • Hemorragia vesical, mielosupresión, riesgo oncogénico a largo plazo.
  • Rituximab:
    • Serologías VHB/VHC/VIH y TB latente previas.
    • Riesgo de reactivación VHB; valorar profilaxis con análogo nucleósido.
    • Vigilar hipogammaglobulinemia, infecciones severas. Daneshpazhooh 2019, Murrell 2020

• Contraindicaciones relevantes
  • Absolutas o casi absolutas:
    • Embarazo: evitar micofenolato, metotrexato, ciclofosfamida; rituximab usar sólo tras valoración muy cuidadosa.
    • Infección grave activa (necesario estabilizar primero).
    • Hepatitis B crónica no controlada (sin profilaxis antiviral) para rituximab.
  • Relativas:
    • Insuficiencia hepática/renal para ciertos inmunosupresores.
    • Historia de neoplasias hematológicas (individualizar uso prolongado de potentes inmunosupresores).

• Lesiones extensas tipo “gran quemado”: riesgo de sepsis, deshidratación, trastornos hidroelectrolíticos y desnutrición → considerar ingreso y manejo multidisciplinar.
• Disfagia severa, odinofagia, pérdida ponderal rápida: sospechar afectación esofágica/laringea importante.
• Compromiso ocular (inyección crónica, simbléfaros, dolor ocular): remitir precoz a oftalmología para prevenir cicatrices y pérdida visual. Memar 2020 
• Fiebre, neutropenia, signos de infección mientras recibe inmunosupresores/rituximab: urgencia médica.
• Serologías VHB positivas o antecedentes de hepatitis B antes de rituximab → coordinar con hepatología e instaurar profilaxis antiviral. Daneshpazhooh 2019

• Erosiones orales dolorosas crónicas (>4–6 semanas) en adulto de mediana edad deben hacer pensar en PV aunque no haya ampollas cutáneas. Pollmann 2018
• Signos de Nikolsky/Asboe-Hansen positivos en piel aparentemente sana apoyan el diagnóstico de pénfigo.
• Histología con ampolla suprabasal + “fila de lápidas” es muy sugestiva.
• IFD con patrón intercelular reticular de IgG/C3 + ELISA Dsg3/Dsg1 son prácticamente diagnósticos en el contexto clínico adecuado. Giurdanella 2016, Huang 2007

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