Queratosis seborreica

• Etiología y patogénesis
  • Se considera un tumor benigno monoclonal de queratinocitos, impulsado por mutaciones somáticas en vías de señalización de receptores tirosina quinasa y PI3K/Akt. Heidenreich 2017, Hafner 2008 
  • Mutaciones frecuentes:
    • FGFR3 activado en una proporción importante de QS; presente ya en lesiones planas, asociado con edad y localización. Hafner 2007
    • PIK3CA, KRAS/HRAS, AKT1, EGFR mutados en subconjuntos de lesiones, con heterogeneidad genética entre diferentes QS del mismo paciente. Heidenreich 2017, Georgieva 2014 PubMed
    • Vías de PI3K/Akt hiperactivas; actividad de Akt necesaria para la viabilidad de las células de QS. Neel 2016
  • Factores contribuyentes:
    • Edad (acúmulo de mutaciones somáticas + senescencia epidérmica). Jackson 2015, Wollina 2018
    • Luz UV: asociación epidemiológica con fotoexposición, especialmente en poblaciones claras. Wollina 2018, Hafner 2008
    • Susceptibilidad genética familiar descrita en algunas series. Hafner 2008
  • Virus del papiloma humano (VPH):
    • Genital: hasta ~40 % de “QS-like” genitales con ADN de VPH detectable. Leonardi 1991
    • No-genital: estudios contradictorios; en general, no se demuestra papel etiológico claro del VPH en QS típicas. Heidenreich 2017
  • Transformación maligna: rara pero documentada (sobre todo hacia carcinoma escamoso in situ/invasor) y más probable en lesiones grandes, irritadas o clínicamente atípicas. Rajabi 2012, Goto 2022

• Lesión elemental
  • Mácula, pápula o placa verrucosa queratósica, bien delimitada, de superficie rugosa o cerosa, con aspecto “pegado con cera” (“stuck-on”). Jackson 2015, Wollina 2018 
• Localización típica
  • Tronco (dorso, tórax), abdomen, cuello, cara, cuero cabelludo, dorso de manos y muslos proximales. Respeta casi siempre palmas, plantas y mucosas. Hafner 2008, Jackson 2015
  •  Variantes:
    • Dermatosis papulosa nigra: múltiples pápulas pequeñas en cara de pacientes con fototipos altos.
    • QS genital / perianal: raro, importante diferencial con condilomas. Lahbacha 2024
• Cuadro clínico prototípico
  • Adulto de >40 años con múltiples pápulas o placas marrón claro a negro, de 2 mm a varios cm, bordes redondeados, superficie verrucosa o cerea, a menudo con tapones córneos. Jackson 2015, Wollina 2018
  • Pueden ser asintomáticas o pruriginosas; la irritación por roce/trauma produce eritema, costras y, a veces, sangrado leve (QS irritada).
• Hallazgos característicos
  • Signos clínicos:
    • Superficie verrucosa o “acartonada”, con puntos y tapones córneos.
    • “Signo de la viruta”: al raspar suavemente el borde con un curet se desprende material córneo, confirmando componente superficial.
    • Distribución en “lluvia de gotas” en dorso en algunos pacientes. Wollina 2018
  • Dermatoscopia:
    • Orificios tipo comedón (comedone-like openings).
    • Quistes tipo milium (milia-like cysts).
    • Surcos y crestas (fissures and ridges) formando patrón cerebriforme.
    • Red vascular fina, sin patrón pigmentario en red melanocítica. Takenouchi 2011
• Evolución
  • Crecimiento muy lento a lo largo de años: aumento de tamaño, espesor y, a veces, pigmentación. Jackson 2015
  • Pueden inflamarse de manera aguda (QS irritada), generando eritema, costras y prurito/dolor.
  • Regresión espontánea es poco frecuente.
• Presentaciones atípicas / variantes
  • QS gigante: lesiones pediculadas o lobuladas >5–10 cm, sobre todo en tronco o región anogenital. Baer 1979, Lahbacha 2024
  • Variedades histoclínicas (aspecto clínico puede cambiar): Hafner 2008, Wollina 2018
    •  Común/acantósica
    • Hiperqueratósica / tipo “stucco keratosis”
    • Adenoide/reticulada
    • Clonal
    • Pigmentada
    • Irritada / pseudoepiteliomatosa
  • Leser–Trélat: aparición súbita y eruptiva de múltiples QS (o crecimiento brusco de las existentes) asociada a neoplasia interna (gastrointestinal, hematológica). Hafner 2008

• Melanoma (sobre todo nodular o verrucoso, melanoma en placa hiperpigmentada).
• Nevo melanocítico compuesto o displásico.
• Lentigo solar, lentigo maligno.
• Queratosis actínica (especialmente forma pigmentada).
• Carcinoma basocelular (CBC) superficial o pigmentado.
• Carcinoma epidermoide / Bowen verrucoso.
• Verruga vulgar / condiloma acuminado (especialmente en genital).
• Nevos epidérmicos verrucosos.
• Dermatosis papulosa nigra, acantosis nigricans.

• Patrón histológico
  • Proliferación benigna de epitelio escamoso (epitelioma benigno epidérmico) con acantosis, hiperqueratosis y papilomatosis, sin patrón inflamatorio primario (no es una dermatitis). Hafner 2008, Barthelmann 2023
• Hallazgos característicos
  • Hiperqueratosis ortoqueratósica compacta.
  • Acantosis con engrosamiento de crestas interpapilares.
  • Quistes córneos/pseudoquistes córneos frecuentes.
  • Células basaloides uniformes, sin atipia significativa, con melanina variable (variante pigmentada).
  • Subtipos: acantósico, hiperqueratósico, adenoide/reticulado, clonal, irritado, pigmentado, stucco, etc., con variación de la arquitectura pero rasgos benignos globales. Hafner 2008, Wollina 2018
• Inmunohistoquímica / tinciones especiales
  • Habitualmente NO necesarias para QS típica. El diagnóstico se establece con H&E.
  • En situaciones de duda (p.ej., clonal SK vs Bowen pagetoide, QS vs melanoma):
  • Ki-67: bajo índice proliferativo en QS; elevado y de distribución difusa en Bowen/pagetoide. Kalegowda 2017
  • CK10: preservado en QS; pérdida parcial en enfermedad de Bowen. Kalegowda 2017
  • p16: suele ser bajo en QS clásicas; alto en lesiones HPV-inducidas y en Bowen; puede alterarse (pérdida) en áreas de transformación maligna de QS. Goto 2022
  • Marcadores melanocíticos (S100, SOX10, Melan-A, HMB-45): negativos en QS, útiles para excluir melanoma. Hafner 2008 
• Estudios moleculares
  • De uso principalmente investigacional:
    • Detección de mutaciones en FGFR3, PIK3CA, RAS, AKT1, EGFR por PCR/NGS. Heidenreich 2017, Hafner 2007, Georgieva 2014
    • No forman parte del algoritmo diagnóstico rutinario, pero refuerzan la naturaleza neoplásica benigna de la QS.

• Queratosis actínica (incl. variante pigmentada).
• Enfermedad de Bowen (carcinoma escamoso in situ) con patrón verrucoso o pagetoide.
• Carcinoma escamoso bien diferenciado sobre QS (transformación maligna).
• Carcinoma basocelular superficial (sobre todo si hay áreas de colisión).
• Verruga vulgar / condiloma.
• Nevo epidérmico verrucoso.
• Melanoma (pigmentado; descartar con IHQ melanocítica).

• No son necesarias pruebas de laboratorio específicas para QS típica.
• Histopatología (biopsia cutánea) es la prueba clave cuando:
  • Lesión única o pocas, muy pigmentadas, con asimetría o cambios rápidos.
  • Lesiones ulceradas, sangrantes o de crecimiento abrupto. Chen 2017 
• Si se sospecha signo de Leser–Trélat (QS eruptivas + síntomas sistémicos):
  • Hemograma, bioquímica básica.
  • Estudio dirigido de neoplasia (gastroscopia/colonoscopia, TC, según clínica). Hafner 2008

• Biopsia
  • Tipo de biopsia recomendada
    • Para diagnóstico + tratamiento de una QS sospechosa:
    • Rasurado tangencial (shave) que incluya todo el espesor epidérmico y dermis papilar.
    •  Alternativas:
      • Punch 3–4 mm centrado en el área más sospechosa (en lesiones muy grandes o de localización compleja).
      • Escisión elíptica con márgenes estrechos si se sospecha transformación maligna o colisión con tumor cutáneo (melanoma, CBC, CE). Rajabi 2012, Goto 2022
    • Consideraciones prácticas
      • Preferir lesión más atípica (pigmentación irregular, bordes mal definidos, crecimiento rápido, ulceración). Chen 2017
      • Evitar biopsiar inmediatamente tras crioterapia u otros métodos destructivos (artefactos).
      • Suspender tópicos irritantes (queratolíticos, retinoides) unos días antes, si es posible.
      • Documentar con fotografía clínica cuando se sospecha Leser–Trélat o transformación maligna.
    • Contraindicaciones
      • Las generales de cualquier biopsia cutánea: trastornos graves de la coagulación no corregidos, imposibilidad de suspender anticoagulación en áreas de alto riesgo, infección activa mal controlada
    • Fijación y envío
      • Fijación estándar en formalina al 10 %.
      • Rotular claramente la sospecha diagnóstica, localización y si se trata de “QS atípica” o “descartar melanoma / CE / CBC”.
      • No se requiere medio especial de inmunofluorescencia para QS.

• Primera línea
  • Punto clave: la QS es benigna; tratar solo si:
    • Hay duda diagnóstica (se realiza escisión/biopsia).
    • Síntomas (prurito, irritación, sangrado).
    • Motivo estético/cosmético. Jackson 2015, Greco 2024
  • Opciones destructivas clásicas
    • Crioterapia con nitrógeno líquido (spray o hisopo):
      • 1–2 ciclos cortos hasta halo de escarcha.
      • Muy usada; riesgo de hipopigmentación en fototipos altos. Jackson 2015
    • Curetaje ± electrocoagulación:
      • Tras anestesia local; útil para lesiones exofíticas o irritadas.
    • Rasurado tangencial con bisturí:
      • Permite resección completa y estudio histológico; muy útil en lesiones dudosas.
    • Láser (CO₂, Er:YAG, Nd:YAG, KTP):
      • Especialmente útil en áreas visibles (cara) o en lesiones múltiples. Wollina 2018
  • Terapia tópica aprobada: peróxido de hidrógeno 40 % (HP40, A-101)
    • Solución tópica en alta concentración aplicada en consultorio sobre QS elevadas.
    • Ensayos fase 2–3 demostraron reducción significativa de grosor y aclaramiento parcial/completo de lesiones tratadas frente a vehículo. Baumann 2018, DuBois 2018
    • Efectos adversos: eritema, costras, dolor transitorio, prurito; discromías postinflamatorias ocasionales. Funkhouser 2021

• Segunda / tercera línea (evidencia más limitada)
  • Ácido tricloroacético concentrado (TCA 70–90 %): destrucción química de lesiones pequeñas; riesgo de cicatriz/discromía.
  • Otros tópicos evaluados con evidencia limitada:
    • 5-fluorouracilo, imiquimod, tazaroteno, diclofenaco, mezclas queratolíticas. Natarelli 2023
• Cuidados y seguridad
  • Explicar siempre al paciente que la QS es benigna; el objetivo del tratamiento es estético o sintomático, salvo sospecha de malignidad. Jackson 2015
  • Riesgos principales de métodos destructivos:
    • Cicatriz atrófica o hipertrófica.
    • Hipo/hiperpigmentación, especialmente en fototipos altos.
    • Infección local, milia, queloide en zonas predispuestas. Wollina 2018
  •  HP40:
  • Toxicidad sistémica despreciable; irritación local muy frecuente pero autolimitada. Baumann 2018, Funkhouser 2021
• Contraindicaciones
  • Relativas para crioterapia y HP40:
    • Fototipos altos (riesgo de hipopigmentación marcada).
    • Zonas acrales, periféricas con mala vascularización.
  • HP40:
    • Evitar en párpados, mucosas, pliegues profundos y en lesiones sospechosas de melanoma/CBC/CE (estas deben resecarse para histología). Baumann 2018, DuBois 2018
    • Precaución en embarazo y lactancia (datos limitados; preferir métodos mecánicos o diferir tratamiento estético).

Situaciones que obligan a biopsia o escisión en lugar de destrucción simple:

• Lesión con cambio rápido de tamaño, color o relieve.
• Asimetría marcada, bordes muy irregulares, múltiples colores (negro azabache, azul, rojo, blanco) → descartar melanoma. Chen 2017 
• Ulceración, sangrado espontáneo o dolor persistente.
• Lesión solitaria de gran tamaño (>2–3 cm), especialmente en personas mayores o en extremidades inferiores. Goto 2022, Rajabi 2012
• QS eruptivas numerosas en semanas/meses, asociadas a síntomas sistémicos (pérdida de peso, astenia, dolor abdominal): evaluar signo de Leser–Trélat y buscar neoplasia interna. Hafner 2008
• Lesiones en genitales, perianal o mucosas: descartar condilomas u otras neoplasias. Leonardi 1991

• QS típicas: superficie verrucosa cerosa “pegada”, múltiples, distribución en “salpicadura” en tronco, cambios lentos a lo largo de años. Jackson 2015
• Dermatoscopia muy útil: quistes tipo milium + orificios tipo comedón + fisuras/crestas → patrón altamente sugestivo de QS. Takenouchi 2011
• Aunque “típica”, siempre preguntarse: ¿hay algo que no cuadra?; ~3 % de lesiones enviadas como “QS/qs irritada” resultan ser malignas (CE, CBC, melanoma). Chen 2017
• QS en anciano + inflamación reciente + prurito intenso → sospechar pseudo-Leser–Trélat (p.ej. tras quimioterapia o inmunoterapia) pero descartar también verdadero Leser–Trélat.

• Jackson JM, et al. Current Understanding of Seborrheic Keratosis: Prevalence, Etiology, Clinical Presentation, Diagnosis, and Management. J Drugs Dermatol. 2015;14(10):1119–1125. PMID: 26461823.
  DOI: no consignado en PubMed.
  Revisión centrada en prevalencia (83 millones de estadounidenses), manejo clínico habitual y métodos terapéuticos, con especial énfasis en crioterapia, curetaje y necesidad de opciones tópicas no invasivas.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26461823/

• Wollina U. Seborrheic Keratoses – The Most Common Benign Skin Tumor of Humans. Open Access Maced J Med Sci.2018;6(10):1908–1912. PMID: 30559899.
  DOI: 10.3889/oamjms.2018.402.
  Revisión clínica que resume epidemiología, variantes clínicas/histológicas y opciones terapéuticas, subrayando su frecuencia extrema y la importancia del diagnóstico diferencial con tumores malignos.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30559899/

• Hafner C, Vogt T. Seborrheic keratosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2008;6(8):664–677. PMID: 18801147.
  DOI: 10.1111/j.1610-0387.2008.06788.x.
  Revisión clásica que integra clínica, histología, variantes, genética (FGFR3, PIK3CA) y la relación con luz UV, además del contexto del signo de Leser–Trélat.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18801147/

• Barthelmann S, et al. Seborrheic keratosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2023;21(3):241–256. PMID: 36892019.
  DOI: 10.1111/ddg.14984.
  Actualización reciente que revisa clasificación, variantes histológicas, bases moleculares y estrategias terapéuticas modernas, incluyendo terapias tópicas y láser.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36892019/

• Heidenreich B, et al. Genetic alterations in seborrheic keratoses. Oncotarget. 2017;8(20):33393–33405. PMID: 28410231.
  DOI: 10.18632/oncotarget.16698.
  Estudio molecular que demuestra alta frecuencia de mutaciones en FGFR3, PIK3CA, RAS, AKT1 y EGFR en QS, confirmando su naturaleza neoplásica benigna clonal.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28410231/

• Hafner C, et al. FGFR3 mutations in seborrheic keratoses are already present in flat lesions and associated with age and localization. Mod Pathol. 2007;20(8):895–903. PMID: 17585316.
  DOI: 10.1038/modpathol.3800837.
  Muestra que las mutaciones activadoras de FGFR3 aparecen ya en QS planas, se asocian a edad avanzada y regiones fotoexpuestas, reforzando el papel de FGFR3 en la patogénesis.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17585316/

• Georgieva IA, et al. Low incidence of oncogenic EGFR, HRAS, and KRAS mutations in seborrheic keratosis. Am J Dermatopathol. 2014;36(8):635–642. PMID: 24051634.
  DOI: 10.1097/DAD.0b013e31829e88d8.
  Estudio que evalúa mutaciones en EGFR/HRAS/KRAS, mostrando baja incidencia comparada con otras neoplasias, lo que apoya la heterogeneidad molecular de las QS.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24051634/

• Neel VA, et al. Sustained Akt Activity Is Required to Maintain Cell Viability in Seborrheic Keratosis, a Benign Epithelial Tumor. J Invest Dermatol. 2016;136(3):696–705. PMID: 26739095.
  DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.023.
  Trabajo que demuestra dependencia de las células de QS de la vía PI3K/Akt; su inhibición induce apoptosis, aportando bases para posibles dianas terapéuticas.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26739095/

• Gill D, et al. The prevalence of seborrheic keratoses in people aged 15 to 30 years. Arch Dermatol. 2000;136(6):759–762. PMID: 10871940.
  DOI: no consignado en PubMed.
  Estudio epidemiológico que demuestra que la QS no es exclusiva de edades avanzadas: ~24 % de adultos jóvenes presentan lesiones, cuestionando el término “queratosis senil”.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10871940/

• Kim HS, et al. Comparative study on the age-related incidence of seborrheic keratosis and verruca plana: A nationwide population-based study. Sci Rep. 2024;14:2891. PMID: 38433172.
  DOI: 10.1038/s41598-024-55617-1.
  Estudio poblacional que compara incidencia de QS y verruga plana según edad, confirmando el fuerte incremento de QS en edades medias y avanzadas.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38433172/

• Takenouchi T. Key points in dermoscopic diagnosis of basal cell carcinoma and seborrheic keratosis in Japanese. J Dermatol. 2011;38(1):59–65. PMID: 21175757.
  DOI: 10.1111/j.1346-8138.2010.01093.x.
  Describe criterios dermatoscópicos clave para diferenciar QS de carcinoma basocelular en población japonesa, subrayando el valor de quistes tipo milium, orificios comedónicos y fisuras/crestas.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21175757/

• Chen TY, et al. Cutaneous malignancies simulating seborrheic keratoses: An underappreciated phenomenon? J Cutan Pathol. 2017;44(9):747–748. PMID: 28589622.
  DOI: 10.1111/cup.12975.
  Serie de 4361 biopsias enviadas como “QS/ QS irritada”: 3.1 % resultaron malignas (principalmente CE, CBC y melanoma), destacando la importancia de biopsiar lesiones atípicas.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28589622/

• Rajabi P, et al. Bowenoid transformation in seborrheic keratosis: A retrospective analysis of 429 patients. J Res Med Sci. 2012;17(3):217–221. PMID: 23267371.
  DOI: no consignado en PubMed.
  Estudio que identifica casos de enfermedad de Bowen sobre QS (≈1.2 %), mostrando que la transformación maligna se concentra en lesiones clínicamente atípicas.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23267371/

• Goto K, et al. Seborrheic Keratosis With Malignant Transformation: A Clinicopathologic and Immunohistochemical Study of 11 Cases. Am J Dermatopathol. 2022;44(12):891–899. PMID: 36395445.
  DOI: 10.1097/DAD.0000000000002245.
  Analiza 11 casos de carcinoma escamoso in situ/invasor sobre QS, caracterizando patrones histológicos e inmunohistoquímicos (p53, PTEN, p16) asociados a transformación.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36395445/

• Baumann LS, et al. Safety and efficacy of hydrogen peroxide topical solution 40% in patients with seborrheic keratoses: Results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies. J Am Acad Dermatol.2018;79(5):869–877.e4. PMID: 29864467.
  DOI: 10.1016/j.jaad.2018.05.044.
  Ensayos fase 3 que establecen eficacia y seguridad de peróxido de hidrógeno al 40 % (A-101) para QS elevadas, con tasas significativas de aclaramiento frente a vehículo.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29864467/

• DuBois JC, et al. A-101, a stabilized hydrogen peroxide topical solution: dose-response profile in seborrheic keratosis. Dermatol Surg. 2018;44(7):927–934. PMID: 28902028.
  DOI: 10.1097/DSS.0000000000001302.
  Estudio de fase 2 que define el perfil dosis-respuesta de A-101 en QS, apoyando el uso de la formulación al 40 % como concentración óptima.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28902028/

• Funkhouser CH, et al. Hydrogen Peroxide 40% Topical Solution for the Treatment of Seborrheic Keratoses. Ann Pharmacother. 2021;55(3):331–339. PMID: 32646224.
  DOI: 10.1177/1060028020941793.
  Revisión farmacológica que resume mecanismo de acción, datos de ensayos clínicos, perfil de seguridad y recomendaciones prácticas para HP40 en QS.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32646224/

• Natarelli N, et al. Efficacy and safety of topical treatments for seborrheic keratoses: A systematic review. J Dermatolog Treat. 2023;34(1):2220254. PMID: 36215682.
  DOI: 10.1080/09546634.2022.2133532.
  Revisión sistemática de tratamientos tópicos para QS (incluyendo HP40, TCA, otros agentes), discutiendo evidencias, limitaciones y perfil de riesgo/beneficio.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36215682/

• Leonardi CL, et al. Seborrheic keratoses from the genital region may contain human papillomavirus DNA. Arch Dermatol. 1991;127(8):1203–1206. PMID: 1650542.
  DOI: no consignado en PubMed.
  Demuestra presencia de ADN de VPH en ~42 % de lesiones “tipo QS” en región genital, sugiriendo que algunas corresponden a lesiones relacionadas con VPH o colisiones verruga/QS.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1650542/

• Lahbacha B, et al. Seborrheic Keratosis: Report of a Rare Presentation and Reminder of the Current Knowledge of the Problem. Clin Pathol. 2024;17:2632010X241255874. PMID: 38799019.
  DOI: 10.1177/2632010X241255874.
  Caso de QS gigante abdominal con revisión concisa de conocimientos actuales, subrayando importancia de diferenciarla de melanoma y carcinoma verrucoso.
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38799019/