Enfermedad de Grover

• Etiología clásica: desconocida. Se ha implicado un fenómeno isomórfico (Koebner) sobre epidermis dañada por calor, sudor, xerosis o fotodaño Parsons 1996, Davis 1999.
• Factores desencadenantes frecuentes:
  • Calor, hiperhidrosis, sauna, fiebre, cama caliente Parsons 1996, Davis 1999.
  • Oclusión (yesos, apósitos, prendas ajustadas).
  • Encamamiento prolongado, hospitalización Davis 1999.
• Acrosiringe / glándulas ecrinas: el estudio de Antley sugiere que la acantólisis se origina en relación con los acrosiringios, apoyando el papel de la sudoración y del daño ductal ecrino Antley 1998.
• Fármacos y terapias oncológicas:
  • Inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib) con o sin MEK: la DAT es un efecto adverso relativamente frecuente; el trabajo de Simpson demuestra que estos fármacos hiperactivan ERK en queratinocitos, alteran las desmosomas (desmogleínas, cadherinas) y conducen a acantólisis; la co-inhibición de MEK previene esta toxicidad Carlos 2015, Simpson 2024.
  • Quimioterapia convencional, inhibidores de checkpoints inmunes, terapias dirigidas: diversas series y revisiones los vinculan con erupciones Grover-like y DAT franca Paolino 2025, Kaunitz 2017.
• Infeccioso/inmune:
  • Relax COVID-19: se han descrito exantemas vesiculosos tipo Grover en el contexto de infección por SARS-CoV-2 y tras vacunación; histológicamente muestran patrones acantolíticos y espongióticos superpuestos Fernández-Figueras 2022.
  • Señalización ERK/MAPK: estudio traslacional reciente demuestra que la hiperactivación de ERK en queratinocitos basta para reproducir la histología y fragilidad epidérmica de la enfermedad de Grover, tanto espontánea como inducida por BRAF, proponiendo la vía ERK como eje central patogénico y potencial diana terapéutica (MEK-inhibidores) Simpson 2024.

• Lesión elemental
  • Pápulas queratósicas/escamosas, eritematosas o color piel, a menudo excavadas o umbilicadas.
  • Papulovesículas o pequeñas vesículas superficiales en la variante vesicular.
  • Placas eritematosas con superficie pápulo-costrosa en variantes menos típicas Horiuchi 1986, Bellinato 2020.
• Zonas afectadas
  • Predominio claro en tronco (región centro-torácica, interescapular, flancos).
  • Se extiende con frecuencia a proximales de extremidades, cintura escapular y cintura pélvica Davis 1999, Bellinato 2020.
  • Cara, palmas, plantas, mucosas: en general respetadas; afectación facial es excepcional.
• Cuadro clínico prototípico
  • Inicio agudo o subagudo de pápulas eritemato-costrosas intensamente pruriginosas en tronco de varón de >50 años, a menudo tras calor/sudor, encamamiento o exposición solar.
  • El prurito puede ser muy intenso, con impacto en calidad de sueño y riesgo de eccematización secundaria.
  • En 42 % de los casos la erupción se resuelve de forma espontánea en 1 semana a 8 meses Bellinato 2020.
• Hallazgos clínicos adicionales
  • Distribución foliculocéntrica en muchos pacientes (pápulas centradas en folículos).
  • Lesiones a menudo discretas pero numerosas, con tendencia a agruparse en parches.
  • Pueden coexistir lesiones en distintos estadios: pápulas, vesículas, costras y máculas postinflamatorias.
  • En algunos casos, elementos urticariformes o placas eccematoides sobreañadidas Parsons 1996, Bellinato 2020.
• Evolución clínica
  • Tradicionalmente “transitoria” (semanas–meses), pero:
    • Recurrencias en ≈46 % (13 de 28 pacientes) y persistencia crónica en ≈11 % en la serie Mayo Davis 1999.
    • Series más recientes describen formas generalizadas, crónicas y recalcitrantes, a menudo en pacientes oncológicos o polimedicados Bellinato 2020, Paolino 2025.
  • Post-inflamatorio: hiperpigmentación o hipopigmentación residual leve.
• Presentaciones atípicas
  • Variante vesiculosa/pustulosa: vesículas monomorfas, a veces confundidas con varicela o eccema herpeticiforme; algunos casos descritos en contexto COVID-19 Fernández-Figueras 2022.
  • Variante pseudoherpética: vesículas agrupadas y costras que recuerdan herpes; histología con acantólisis suprabasal marcada y neutrófilos; la PCR para VHS es negativa Motaparthi 2017.
  • Variante en placas eritematosas: placas más extensas, a veces únicas, que pueden simular psoriasis, eccema o linfoma cutáneo Horiuchi 1986, Brihan 2022.
  • Formas generalizadas persistentes: erupción difusa, curso de meses–años y refractaria a tratamientos tópicos, descrita en particular en contexto de neoplasias y terapias sistémicas Pasmatzi 2019, Paolino 2025.
  • Asociación con penfigoide ampolloso: se han publicado pacientes con DAT y penfigoide asociados clínico- e inmunopatológicamente; sugiere susceptibilidad compartida más que transformación directa Ellenbogen 2019.

• Dermatosis acantolíticas/genodermatosis:
  • Enfermedad de Darier
  • Enfermedad de Hailey-Hailey
• Dermatosis eccematosas del tronco:
  • Eccema numular
  • Eccema asteatósico del anciano
  • Dermatitis de contacto
• Enfermedades ampollosas/vesiculosas:
  • Penfigoide ampolloso (sobre todo formas nodulares/urticariformes)
  • Penfigoide IgA lineal
  • Pénfigos (vulgar/foliáceo) en fases iniciales
  • Eccema herpeticiforme / infección por VHS/varicela-zóster (para variantes pseudoherpéticas) Motaparthi 2017.
• Otras erupciones pruriginosas del tronco:
  • Pitiriasis liquenoide
  • Pitiriasis rosada
  • Erupciones medicamentosas exantemáticas
  • Erupciones por ICIs o terapias dirigidas con patrón maculopapuloso o acantolítico Kaunitz 2017

• Patrón histológico principal
  • Dermatosis acantolítica focal de la epidermis superior, a menudo con disqueratosis; varias arquitecturas que mimetizan Darier, Hailey-Hailey o pénfigo Davis 1999, Bellinato 2020.
• Hallazgos clave: En la serie de 72 casos de Mayo Davis 1999 se describen 5 patrones:
  • Tipo pénfigo vulgar-like (≈56 %): acantólisis suprabasal con células acantolíticas redondeadas.
  • Tipo Darier-like (≈22 %): acantólisis suprabasal con disqueratosis (cuerpos redondos y granos).
  • Tipo espongiótico (≈17 %): espongiosis con focos acantolíticos.
  • Tipo pénfigo foliáceo-like (≈3 %): acantólisis subcórnea.
  • Tipo Hailey-Hailey-like (≈3 %): acantólisis suprabasal en “pared de ladrillos derrumbada”.
  • Otros datos:
    • A menudo múltiples focos de acantólisis y disqueratosis en el mismo caso (“mosaico acantolítico”).
    • Dermis papilar: infiltrado linfocítico perivascular, con eosinófilos en ~22 % Davis 1999.
    • Relación con acrosiringios: acantólisis que comienza o se centra en los conductos sudoríparos ecrinos (apoya rol de sudoración/oclusiones) Antley 1998.
• Tinciones especiales e inmunohistoquímica / DIF
  • H&E: habitualmente suficiente para el diagnóstico.
  • Inmunofluorescencia directa (DIF):
    • En la serie Mayo, 17 casos con DIF: negativa o inespecífica, sin depósitos de IgG/C3 intercelulares ni lineales en membrana basal Davis 1999.
    • DIF positiva (patrón penfigoide) sugiere enfermedad asociada (p.ej. penfigoide ampolloso) más que Grover puro Ellenbogen 2019.
  • IHC/otras:
    • CD44 puede resaltar acantólisis y estructuras ecrinas; se utilizó experimentalmente sin valor diagnóstico rutinario Davis 1999.
    • Mayor basic protein (anticuerpos frente a eosinófilos) se ha detectado en dermis de casos con eosinofilia, apoyando componente tóxico-inflamatorio Davis 1999.

• Pruebas moleculares
  • No se requieren para diagnóstico de rutina.
  • Estudios de investigación muestran hiperactivación de ERK/MAPK y alteración de proteínas desmosomales en piel de pacientes con enfermedad de Grover, tanto espontánea como inducida por BRAF Simpson 2024.

• Enfermedad de Darier: acantólisis suprabasal y disqueratosis difusas, con patrón más uniforme, compromiso folicular y frecuentemente historia familiar.
• Enfermedad de Hailey-Hailey: acantólisis extensa en “pared de ladrillos en ruina” interfolicular, a menudo con compromiso intertriginoso clínico.
• Pénfigo vulgar / foliáceo: acantólisis suprabasal/subcórnea pero con DIF e IIF positivas (IgG/C3 intercelular).
• Dermatitis eccematosa espongiótica: espongiosis marcada, sin acantólisis disqueratósica típica; infiltrado más exuberante.
• Galli-Galli y Dowling-Degos: patrón reticulado pigmentado con acantólisis, más prominente en pliegues; casos “Grover-like” descritos como variante de Galli-Galli Rongioletti 2011.
• Disqueratosis verrucosa / warty dyskeratoma: lesión solitaria cupuliforme con cráter central, conexión folicular y patrón muy localizado Kaddu 2002, citado en Parsons y Bellinato.

La DAT es una dermatosis cutánea pura; no hay biomarcadores específicos. Las pruebas se orientan a:

• Básicas según contexto terapéutico:
  • Hemograma, perfil hepático y lipídico: fundamentales si se plantean retinoides sistémicos o metotrexato Helfman 1985, Miljkovic 2004, Hrin 2024.
• Para descartar diferenciales:
  • Serología autoinmune / DIF en piel lesional si se sospecha pénfigo o penfigoide Davis 1999, Ellenbogen 2019.
  • PCR para VHS/VZV si aspecto pseudoherpético Motaparthi 2017.
• En pacientes oncológicos: valoración oncológica y re-evaluación de plan de quimio/target/immunoterapia si la DAT es severa y limita la calidad de vida Paolino 2025.
• Biopsia
  • Tipo de biopsia
    • Punch 4–5 mm de piel lesional reciente es la opción estándar.
    • Es deseable incluir la epidermis y dermis hasta dermis reticular; el tejido celular subcutáneo no es imprescindible salvo duda diagnóstica adicional.
  • Sitio y técnica
    • Tomar de pápula/papulovesícula fresca del tronco, evitando áreas muy excoriadas o liquenificadas.
    • Suspender corticoides tópicos potentes sobre la lesión 3–5 días antes si es posible (no imprescindible en práctica real, pero puede “limpiar” hallazgos leves).
    • En variantes atípicas (pseudoherpética, en placas) se recomienda biopsiar más de una lesión cuando sea factible Brihan 2022.
  • Contraindicaciones
    • Las generales de cualquier biopsia de piel (trastornos graves de coagulación, infección activa no controlada en el sitio, negativa del paciente, etc.).
  • Fijación y envíos
    • Piel para histología estándar: formalina 10 %.
    • Si se sospecha dermatitis ampollosa autoinmune en el diferencial, tomar una segunda biopsia en suero fisiológico (o Michel) para DIF (coordinar con el laboratorio para su recolección inmediata)

Idea central: enfermedad benigna, a menudo autolimitada; sin embargo, el prurito puede ser muy invalidante y justifica tratamiento activo.

• Primera línea
  • Medidas generales
    • Evitar calor, sauna, ejercicio intenso en ambientes cálidos, ropa oclusiva.
    • Ducha templada, limpieza suave, hidratación intensiva con emolientes.
    • Evitar rascado (uñas cortas, algodón por la noche).
  • Tratamiento tópico
    • Corticoides tópicos de potencia media-alta en curso corto (2–4 semanas) son el tratamiento más utilizado; en la revisión sistemática, tasa de respuesta ≈70 % Bellinato 2020.
    • Cremas emolientes + urea/lactato para xerosis.
    • Antipruriginosos tópicos (mentol, pramoxina) como adyuvantes.
    • Vitamina D análogos (calcipotriol) se han usado combinados con acitretina con buena respuesta en casos aislados Miljkovic 2004.
  • Tratamiento sistémico inicial (según intensidad)
    • Antihistamínicos orales sedantes o no sedantes para controlar prurito.
    • En brotes muy extensos y pruriginosos: ciclos cortos de corticoides orales (p.ej. prednisona 0,5 mg/kg por pocos días) pueden acelerar mejoría, aunque con tasa de recaída más alta y menores tasas de respuesta global (≈64 %) que retinoides Bellinato 2020.
• Segunda y tercera línea
  • Retinoides sistémicos
    • Considerados la opción sistémica con mejor evidencia (aunque basada en series pequeñas y casos).
  • Isotretinoína oral:
    • Serie inicial de Helfman (4 pacientes) describe remisiones rápidas y duraderas Helfman 1985.
    • Casos y series posteriores con dosis bajas (0,25–0,5 mg/kg/día o 10–20 mg/día) indican tasas de respuesta altas y buen perfil de tolerancia Moodie 2024.
  • Acitretina oral:
    • Casos con remisión completa de DAT persistente generalizada (0,8 mg/kg/día) sostenida a 26 meses Pasmatzi 2019.
    • Uso combinado con calcipotriol tópico en dosis bajas con respuesta rápida en 3 semanas Miljkovic 2004.
    • Revisión de pacientes tratados con retinoides sugiere tasas de respuesta ≈80–90 % Bellinato 2020, Moodie 2024.
  • Otros sistémicos
    • Metotrexato: reportes aislados como alternativa en formas crónicas; una carta compara metotrexato vs acitretina en DAT, usándose metotrexato especialmente cuando los retinoides están contraindicados Hrin 2024.
    • Fototerapia (NB-UVB/PUVA): opción para DAT generalizada y pruriginosa, especialmente en ancianos, con buena experiencia clínica; requiere valorar riesgo acumulativo de fotodaño y cáncer cutáneo Bellinato 2020, Powell 2015.
    • En contexto de BRAF-inhibidores, la combinación con MEK-inhibidor reduce la incidencia de DAT al corregir la hiperactivación paradójica de ERK; esta medida pertenece al ámbito oncológico Simpson 2024.
  • Cuidados y monitorización de seguridad
    • Retinoides sistémicos (isotretinoína/acitretina) Helfman 1985, Miljkovic 2004, Pasmatzi 2019, Moodie 2024:
      • Controles basales y periódicos de:
        • Perfil hepático (ALT/AST, GGT, FA, bilirrubinas).
        • Perfil lipídico (triglicéridos, colesterol).
        • Hemograma.
      •  Teratogenicidad:
        • Contraindicados en embarazo.
        • Acitretina: anticoncepción estricta durante el tratamiento y varios años después (según guías nacionales).
        • Isotretinoína: programa de prevención de embarazo (al menos 1 mes post-tratamiento).
        • Otras precauciones: sequedad mucocutánea, hipertrigliceridemia severa, hepatopatía previa, consumo elevado de alcohol.
    • Metotrexato Hrin 2024:
      • Evaluar función hepática y renal, hemograma, estado de vacunación.
      • Suplementar con ácido fólico, vigilar riesgo de mielosupresión e interacciones (AINEs, trimetoprim-sulfametoxazol, etc.).
    • Fototerapia Powell 2015:
      • Considerar edad avanzada, historia de cáncer cutáneo y comorbilidades.
      • Registrar dosis acumulada de UV y revisar piel periódicamente.
• Contraindicaciones
  • Retinoides sistémicos:
    • Embarazo y lactancia (absoluta).
    • Insuficiencia hepática, hipertrigliceridemia severa, abuso de alcohol mal controlado.
  • Metotrexato:
    • Embarazo, lactancia, insuficiencia hepática o renal significativas, mielosupresión, enfermedad pulmonar intersticial relevante.
    • Corticoides sistémicos: usar con cautela en diabéticos, hipertensos, osteoporosis, riesgo de infecciones.

• Prurito desproporcionado o nocturno + ampollas tensas: descartar penfigoide ampolloso (DIF y serología) Ellenbogen 2019.
• Lesiones vesiculosas agrupadas, dolorosas o con costras hemorrágicas: descartar infección por VHS/VZV (PCR) Motaparthi 2017.
• Paciente oncológico en quimio/target/ICI con erupción extensa nueva: valorar fuertemente DAT como toxicidad medicamentosa y coordinar manejo con Oncología Paolino 2025, Simpson 2024.
• Uso de retinoides sistémicos: vigilar hepatotoxicidad, hipertrigliceridemia y teratogenicidad con controles periódicos.
• DAT muy persistente o atípica (plaq., generalizada, refractaria): reconsiderar diagnóstico histológico, descartar otras dermatosis acantolíticas o linfomas cutáneos.

• Varón de >50 años, con erupción papulosa muy pruriginosa en tronco, exacerbada por calor/sudor, debe hacer pensar en enfermedad de Grover.
• La coexistencia de varios patrones acantolíticos en una misma biopsia (Darier-like, Hailey-Hailey-like, pénfigo-like) es muy sugestiva de DAT Davis 1999.
• DIF negativa o inespecífica apoya DAT frente a pénfigos o penfigoide Davis 1999.
• En pacientes con BRAF-inhibidores, la aparición de erupción Grover-like puede ser un marcador de hiperactivación ERK, y la adición de MEK-inhibidor suele mejorar la piel sin perder eficacia tumoral Simpson 2024.
• La enfermedad puede ser crónica o recurrente; “transitoria” es un término histórico, no pronóstico garantizado Parsons 1996, Bellinato 2020.